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Surger-I-nnsbruck 2018

Behandlungsmethoden beim Sarkom haben sich deutlich verbessert

Am Surger-I-nnsbruck Symposium Ende Dezember 2018 fassten drei Experten die rezenten Wissenszuwächse zum Weichteilsarkom zusammen. Sowohl bei der Diagnostik als auch bei der Therapie gibt es viel Neues.

In der Therapie der Weichteilsarkome wurden in den letzten Jahrzehnten enorme Fortschritte erzielt. «Noch bis vor ca. 30 Jahren wurden Patienten mit Sarkomen an den Extremitäten verstümmelnd operiert. Heute kommt fast immer die Extremitäten-erhaltende oder Limb Sparing Surgery (LSS) zum Zug», erklärte OA Dr. Arpad Sztankay, Abteilung für therapeutische Radiologie und Onkologie der Medizinischen Universität in Innsbruck. Patienten mit hochmalignen Sarkomen profitieren am meisten von einer LSS mit einer anschliessenden adjuvanten Radiotherapie.1 Die adjuvante Bestrahlung ist dabei einer adjuvanten Chemotherapie überlegen.2 Auch einer skandinavischen Studie aus dem Jahr 2008 zufolge kam es mit vermehrter Anwendung der adjuvanten Radiotherapie zu einer Reduktion der Lokalrezidive.3

«Vor allem die hochgradig malignen Sarkome profitieren von der adjuvanten Radiotherapie, die niedriggradigen haben kaum einen Vorteil», fasste Sztankay seine Erfahrung zusammen. Bei Sarkomen mit einem geringen Risiko für ein Lokalrezidiv (kleine Tumore Grad 1) könne daher auf eine Bestrahlung verzichtet werden, sofern mit ausreichendem Sicherheitsabstand reseziert wird. Die Kombination aus LSS und einer Radiotherapie gilt daher heute als Therapiestandard für Patienten mit hochgradig malignen Weichteilsarkomen an den Extremitäten.

Die präoperative Radiotherapie hat viele Vorteile

Zahlreiche Studien haben sich mit der präoperativen Radiotherapie beschäftigt, aufgrund einiger Vorteile wie der eingesetzten Strahlendosis. So kann vor der Operation eine niedrigere Dosis als nach der OP gewählt werden (50 Gy im Vergleich zu >60 Gy). Zudem ereignen sich nach einer postoperativen Bestrahlung häufiger Komplikationen wie z.B. Knochenfrakturen. Die folgende Tabelle zeigt vor und Nachteile der prä- und postoperativen Bestrahlung.

Die prä- und postoperative Radiotherapie (RT) im Vergleich
Präoperative  RT Postoperative RT
Kleinere Feldgrösse/Behandlungsvolumen Grössere Feldgrösse/Behandlungsvolumen
Klare Definierung des Tumorvolumens Schwierigere Definition des Zielvolumens für die Planung der Bestrahlung
Niedrigere Behandlungsdosis (50 Gy) Höhere Behandlungsdosis (>60 Gy)
Höhere kurzfristige Toxizität wie z.B. Wundinfektionen Geringere kurzfristige Toxizität
Geringere langfristige Toxizität Höhere langfristige Toxizität wie z.B. Zweitmalignome
Geringere Behandlungszeit Längere Behandlungszeit
Gute Gewebeoxigenierung aufgrund intakter Tumorvaskularisierung
→ stärkere Wirksamkeit der RT
Hypoxische Gewebeumgebung wegen der durch die OP unterbrochene Tumorvaskularisierung
→ geringere Wirksamkeit der RT
Quelle: variiert nach Vortrag Dr. Sztankay

Auch Organe werden dadurch geschont. «Insgesamt hat die präoperative Radiotherapie wirklich viele Vorteile, z.B. auch eine geringere langfristige Toxizität. Zudem ist aufgrund der tumorbedingten Neoangiogenese das Gewebe sehr gut mit Sauerstoff versorgt und dadurch radiosensitiver», so Sztankay.

Der chirurgische Eingriff sollte drei bis sechs Wochen nach der Bestrahlung erfolgen. Ein Nachteil seien allerdings häufigere Wundinfektionen. Besonders empfehlenswert ist die präoperative Bestrahlung, wenn der Tumor primär nicht resezierbar ist, um dadurch ev. doch noch eine R0/R1-Resektion zu erreichen.
Eine dritte Möglichkeit besteht bei Sarkomen der Gliedmassen in der intraoperativen Bestrahlung. Sie hat den Vorteil, dass eine hohe Strahlendosis direkt am Tumor verabreicht werden kann, sodass benachbarte Organe weitgehend geschont werden.
Mit Hilfe von Oberflächenapplikatoren kann eine Dosissättigung im Tumorbett erreicht werden. Diese können je nach Bedarf zugeschnitten werden und sind einfach zu applizieren. Allerdings verlängert dieses Vorgehen die OP-Zeit, erfordert eine spezielle Ausrüstung und eine besonders intensive interdisziplinäre Zusammenarbeit.

Retroperitoneale Sarkome

Eine spezielle Situation liegt nach Ausführung von Sztankay beim retroperitonealen Sarkom (RPS) vor, das 15% aller Sarkome ausmacht. Aufgrund ihrer Seltenheit gibt es keine prospektive randomisierte Studie zur Radiotherapie. Hier besteht das Ziel ebenfalls darin, Lokalrezidive zu verhindern, da sie über das Gesamtüberleben entscheiden. Allerdings sind nur die Hälfte der Tumore vollständig resezierbar.4 Sowohl die Operation, als auch die Bestrahlung verbessern die lokale Kontrolle. Durch eine optimale Kombination dieser Massnahmen ist es möglich, bis zu 95% aller Rezidive zu verhindern. Die prä-, aber auch die postoperative Bestrahlung hat auch einen positiven Einfluss auf das Gesamtüberleben. Allerdings ist das tumorbezogene Gesamtüberleben von RPS signifikant schlechter als bei Weichteilsarkomen der Extremität oder des Stamms.5 Einer Fall-Kontroll-Studie zufolge ist auch bei diesen Sarkomen die Operation, gefolgt von der Bestrahlung, der alleinigen Operation überlegen.6

Innovative Substanzen bei der Systemtherapie

«Ich kenne keine andere Tumorgruppe, die derart heterogen ist wie das Sarkom”, so Univ.-Prof. Dr. Thomas Brodowicz, Klinische Abteilung für Onkologie, Universitätsklinik für Innere Medizin I, Wien. «Zwar sind die Fortschritte beim Sarkom nicht so beeindruckend wie z.B. beim Brustkrebs, doch auch bei diesen Tumoren haben wir heute viel mehr Möglichkeiten als noch im Jahr 2005», erklärte Brodowicz.

Ein Beispiel ist der Antikörper Olaratumab, der den Platelet-derived growth factor receptor alpha (PDGFRa) antagonisiert. In Kombination mit Doxorubicin wurden in einer Phase-II-Studie im Vergleich zur alleinigen Doxorubicin-Therapie bei Patienten mit metastasierten Weichteilsarkomen eine signifikante Verbesserung des Gesamtüberlebens sowie des progressionsfreien Überlebens erreicht.7 Im Hinblick auf die Therapie sei es entscheidend zu wissen, um welches Sarkom es sich handelt. Denn die verschiedenen Sarkome zeigen ein unterschiedliches Ansprechen auf die Chemotherapie, aber auch auf zielgerichtete Behandlungen. In Bezug auf die adjuvante Chemotherapie bei abdominalen Sarkomen gibt es nur wenige wissenschaftliche Daten. «Bei Angiosarkomen ist Paclitaxel meine erste Wahl”, erklärte Brodowicz. Bestimmte Sarkome, z.B. Alveolarzellsarkome (ASPS) zeichnen sich dadurch aus, dass sie überhaupt nicht auf eine Chemotherapie ansprechen. In diesem Fall sind Tyrosinkinasehemmer wie Sunitinib und Cediranib Mittel der ersten Wahl.

Endometriale Stromasarkome (ESS) exprimieren Östrogen. Aus diesem Grund sind hier Aromataseinhibitoren effektiv. Trabectedin ist bei einer spezifischen Subentität, nämlich dem Myxosarkom, besonders aktiv.
Eribulin wirkt beim adipozytischen Sarkom besonders gut und ist die einzige Substanz, die einen signifikanten Überlebensvorteil bei dieser Art von Weichteilsarkomen zeigen konnte.8 Mit der Kombination Bevacizumab/Temozolamid könne man eine lange Krankheitsstabilität beim solitären fibrösen Tumor erreichen.
«Die Botschaft, die ich Ihnen mitgeben will ist, dass Sarkome sehr heterogen sind. Aus diesem Grund können Sie die Erkrankung nicht aus dem Lehrbuch kennenlernen, sondern Sie müssen Zeuge sein, wie sie sich entwickelt. Gerade bei der Therapie des Sarkoms spielt die ärztliche Erfahrung eine entscheidende Rolle», erklärte Brodowicz.
Eine neoadjuvante systemische Therapie ist seines Erachtens nur sinnvoll, wenn der Chirurg den Tumor für nicht resezierbar hält. «Kann er den Tumor in toto entfernen, besteht für mich kein wirklicher Grund für die neoadjuvante Therapie, weil sie keine Auswirkung auf das chirurgische Vorgehen hat”, so Brodowicz.

Fortschritte auch bei operativen Eingriffen der Leber

Auch bei chirurgischen Eingriffen an der Leber hat sich die Resektabilität in den letzten Jahren zunehmen verbessert. Lebersarkome sind selten und machen weniger als 0,1% aller Lebertumore aus. Häufiger werden Lebermetastasen anderer Sarkome, z.B. von gastrointestinalen Stromatumoren (GIST) und Leiomyosarkomen (LMS) operiert.

Die Behandlung mit dem Tyrosinkinasehemmer Imatinib ist initiale Therapie der Wahl bei Patienten mit metastasiertem GIST. Ungefähr 50 Prozent sprechen auf die Behandlung an, 75 Prozent erreichen zumindest eine Krankheitsstabilisierung. Nach Ausführung von Dr. Michael Silva, Chirurg am Universitätsklinikum NHS in Oxford (Grossbritannien) beträgt das Gesamtüberleben nach zwei Jahren bei Patienten mit metastasiertem GIST heute 72 Prozent, allerdings erlebt die Hälfte der Patienten eine Progression innerhalb von zwei Jahren. Ein operativer Eingriff vor der Imatinib-Therapie sollte vermieden werden. Aus heutiger Sicht gilt als optimales Zeitfenster für die Operation <6 bis 12 Monate nach Imatinibtherapie.

Prognose abhängig von der Tumorhistologie

Der histologische Typ/Subtyp des Sarkoms ist der wichtigste Prädiktor im Hinblick auf krankheitsspezifischen Tod, Lokalrezidive und Fernmetastasen – doch selbst beim selben Typ gibt es gravierende Unterschiede: So kommt es in fünf Jahren bei 40 Prozent gut differenzierter Liposarkome zu Lokalrezidiven, bei schlecht differenzierten Liposarkomen jedoch bei 60 Prozent.9

Lokalrezidive sind nach Ausführung von Dr. Alessandro Gronchi, Chirurg am Instituto Nationale Tumori, Mailand (Italien), die führende Todesursache beim retroperitonealen Sarkom. Aktuelle Studiendaten weisen darauf hin, dass auch bei diesen ein aggressives chirurgisches Vorgehen zu einer besseren lokalen Kontrolle führt.10 In einer Untersuchung an 77 Patienten mit retroperitonealen Sarkomen fand sich bei 61 Prozent des entnommenen Gewebes ein invasives Wachstum dieser Tumore.11 «Sie können nicht sehen, wo das Leiomyosarkom endet, weil es wie Fett aussieht – daher müssen Sie auch das gesamte umgebende Fett herausnehmen», erklärte Gronchi. Seiner Erfahrung nach muss bei 40 Prozent der Leiomyosarkome auch das Pankreas reseziert werden. Ob eine präoperative Radiotherapie einen zusätzlichen Behandlungsvorteil erbringt, ist derzeit unklar: Diese Frage wird in der Studie EORTC 62092/STRASS untersucht (s. https://www.eortc.org/research_field/clinical-detail/62092/ ).

Quellen:

Veranstaltungshinweis

Vorträge Symposium «III-Treatment» im Rahmen des Surger-I-nnsbruck am 14. Dezember in Innsbruck

Referenzen

  1. Pisters PW et al.: Long-term results of a prospective randomized trial of adjuvant brachytherapy in soft tissue sarcoma. J Clin Oncol. 1996; 14(3): 859-68.
  2. Yang JC et al.: Randomized prospective study of the benefit of adjuvant radiation therapy in the treatment of soft tissue sarcomas of the extremity. J Clin Oncol 1998; 16(1): 197-203.
  3. Jebsen N et al.: Radiotherapy to improve local control. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2008; 71: 1196-203.
  4. Storm FK, Mahvi DM.: Diagnosis and Management of retroperitoneal soft-tissue sarcoma. Ann Surg 1991; 214(1): 2-10.
  5. Singer S, Demetri GD, Baldini EH et al.: Management of soft-tissue sarcomas: an overview and update. Lancet Oncol 2000; 1: 75-85.
  6. Nussbaum DP, Rushing CN, Lane WO et al.  Preoperative or postoperative radiotherapy versus surgery alone for retroperitoneal sarcoma: a case-control, propensity score-matched analysis of a nationwide clinical oncology database. Lancet Oncol 2016; 17(7): 966-75.
  7. Tap WD et al. Olaratumab and doxorubicin versus doxorubicin alone for treatment of soft-tissue sarcoma: an open-label phase 1b and randomised phase 2 trial. Lancet 2016; 388: 488-97.
  8. Schöffski P et al. Eribulin versus dacarbazine in previously treated patients with advanced liposarcoma or leiomyosarcoma: a randomised, open-label, multicentre, phase 3 trial. Lancet 2016; 387(10028): 1629-37.
  9. Tan MC, Brennan MF, Kuk D et al. Histology-based classification predicts pattern of recurrence and improves risk stratification in primary retroperitoneal sarcoma. Ann Surg 2016; 263: 593-600.
  10. Gronchi A, Vullo V, Fiore M et al. Aggressive surgical policies in a retrospectively reviewed single-institution case series of retroperitoneal soft tissue sarcoma patients. J Clin Oncol 2009; 27: 24-30.
  11. Mussi C, Colombo P, Bertuzzi A et al. Retroperitoneal sarcoma: is it time to change the surgical policy? Ann Surg Oncol 2011; 18: 2136-42.

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