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ASH 2018: Ibrutinib/Rituximab wird der neue Erstlinienstandard bei jungen CLL-Patienten

Eine randomisierte Phase-III-Studie zeigt, dass Ibrutinib/Rituximab bei jungen unbehandelten Patienten sicherer und wirksamer als der derzeitige Therapiestandard FCR ist.

Bei der chronisch lymphatischen Leukämie (CLL) galt bisher ein sechsmonatiges intravenöses Chemo-Immuntherapie-Regime mit Fludarabin, Cyclophosphamid und Rituximab (FCR) als effektivste Behandlungsoption – vor allem bei Patienten unter 70 Jahren.
Eine am ASH 2018 präsentierte Phase-III-Studie konnte zeigen, dass bei Patienten, die mit Ibrutinib plus Rituximab behandelt wurden das Risiko für eine Krankheitsprogression verglichen mit FCR um zwei Drittel geringer war. Ausserdem war das Gesamtüberleben im jetzt präsentierten Follow-Up bereits signifikant verbessert.1

Studie an über 500 unbehandelten Patienten

Die NIH-finanzierte Studie der hochkarätigen, internationalen ECOG-ACRIN Cancer Research Group schloss 529 Patienten im Alter von 28 bis 70 Jahren (medianes Alter 57) mit zuvor unbehandelter, symptomatischer CLL ein. Patienten mit Deletionen in 17p, die notorisch schlecht auf FCR ansprechen, wurden ausgeschlossen. Zwei Drittel der Patienten erhielten den oralen BTK-Inhibitor Ibrutinib (420mg/Tag bis zur Krankheitsprogression) plus Rituximab (50mg/m2 an Tag 1 des 2. Zyklus; 325mg/m2 an Tag 2 des 2. Zyklus; 500mg/m2 an Tag 1 der Zyklen 3-7) (n=354), das übrige Patientendrittel erhielt eine sechsmonatige Standard-Chemo-Immuntherapie mit FCR (n=175).
Nach einer medianen Beobachtungsdauer von knapp unter drei Jahren (33,4 Monaten) war das progressionsfreie Überleben (PFS) bei mit Ibrutinib plus Rituximab behandelten Patienten im Vergleich mit Patienten, die FCR erhielten signifikant verbessert (HR=0,352; 95% KI 0,223-0,558; p<0,0001). Zusätzlich verhalf Ibrutinib plus Rituximab Patienten zu einem verbesserten Gesamtüberleben (HR=0,168, 95% KI 0,053-0,538; p=0,0003). In Subgruppenanalysen zeigte sich ausserdem, dass der PFS-Vorteil unabhängig von Alter, Geschlecht, Performance Status oder Krankheitsstadium bestand.

Ein weiterer Vorteil der Ibrutinib-Behandlung lag in einem günstigeren Nebenwirkungsprofil: Während behandlungsbedingte Nebenwirkungen der Grade 3 und 4 bei 58 Prozent der mit Ibrutinib behandelten Patienten auftraten, waren sie in der FCR-Gruppe mit 72 Prozent wesentlich häufiger (p=0,0042). FCR war vor allem deutlich häufiger mit einer Neutropenie der Grade 3 und 4 (23 vs. 44% mit FCR; p<0,0001), oder infektiösen Komplikationen (7 vs. 17,7% mit FCR; p<0,0001) assoziiert. «Wir haben gesehen, dass die Ibrutinib-basierte Therapie wirksamer und weniger toxisch als unsere bisherige beste Therapie für CLL-Patienten ist» so Erstautor Dr. Tait D. Shanafelt von der Stanford University School of Medicine. «Im Gegensatz zur konventionellen Chemotherapie ist Ibrutinib auf die Achillesferse der CLL gerichtet und ermöglicht somit eine gezieltere Therapie.»

Praxisverändernde Ergebnisse, teurer Wirkstoff

In den nächsten Jahren werden die Studienleiter die Patientengruppen weiter beobachten um zu sehen, wie sich die klinischen Ergebnisse unter Ibrutinib-Behandlung entwickeln. «Wir wissen, dass die Kombination FCR Kollateralschäden im Immunsystem verursacht und Patienten für Infektionen verwundbar macht, wogegen Ibrutinib eine immunstimulierende Funktion hat», so Shanafelt. «Das Verständnis für die Langzeiteffekte dieser beiden Therapien auf das Immunsystem und Infektionsrisiko werden wichtig für die weiteren Therapieentscheidungen sein.»

Ibrutinib ist eine Dauertherapie und muss auch nach Beendigung der Rituximab-Gaben weiterhin täglich eingenommen werden. Daher sind die Kosten, die sich in den USA auf zirka 10.000 Dollar pro Monat belaufen, ein grosses Thema.
Dennoch freut sich Shanafelt: «Diese Studienergebnisse haben sofortige Auswirkungen auf die klinische Praxis: Sie etablieren die Kombination aus Ibrutinib plus Rituximab als effektivste First-Line-Therapie für CLL-Patienten unter 70 Jahren.»

Quelle

1 Shanafelt TD et al.: A Randomized Phase III Study of Ibrutinib (PCI-32765)-Based Therapy Vs. Standard Fludarabine, Cyclophosphamide, and Rituximab (FCR) Chemoimmunotherapy in Untreated Younger Patients with Chronic Lymphocytic Leukemia (CLL): A Trial of the ECOG-ACRIN Cancer Research Group. ASH 2018 #LBA-4

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